Cell：我们离长生不老药从未如此接近

药明康德/报道

今日，《细胞》杂志刊登了一篇里程碑式的论文——来自荷兰的一支研究团队发现，一种多肽能选择性清除小鼠体内的衰老细胞，重塑它们的青春。

衰老细胞无疑是近年来研究的一大热点。随着我们的逐渐变老，衰老细胞在体内慢慢堆积。研究人员们相信，这些细胞是导致心血管疾病、关节炎与糖尿病的元凶。去年，《自然》与《科学》杂志分别在上半年与下半年刊发文章，表明通过清除体内衰老细胞，科学家们能让带有基因突变的早衰小鼠活得更久，或是减少这些小鼠动脉内斑块的堆积。此外，研究人员找到了至少7种有望杀死衰老细胞的化合物，临床试验也正在进行中。

然而，一些科学家们认为这些研究成果可能有一定的局限。首先，这些发现是在基因突变的早衰小鼠中完成的，遗传背景值得考虑。此外，这些化合物大多是癌症药物，有一定的副作用。比如它们会杀死健康细胞，或是造成血小板下降等副作用。因此，科学家们也正在不断摸索新的抗衰老方法，试图让人能常葆青春。

一支来自荷兰的团队带来了突破。荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学（Erasmus University）医学中心的细胞生物学家Peter de Keizer教授与同事们启动了一项研究，旨在了解为何衰老细胞能在体内存活而不被消灭。要知道，衰老细胞一般都已经累积了大量DNA损伤，理论上应该启动p53蛋白，使其发生细胞凋亡。但出于未知的原因，p53并未起到应有的作用，让大量衰老细胞在人体中逗留，引发一系列与衰老有关的问题。

而de Keizer教授的团队发现了这些细胞背后的奥秘。原来，这些细胞内有一种叫做FOXO4的蛋白质。它能“锁住”p53蛋白，让它失去原有的作用。在FOXO4的作用下，衰老细胞就能逍遥法外，逃脱凋亡的命运。

那么有什么办法，能够“绑住”FOXO4作恶的“双手”，让p53蛋白能重新恢复正常功能呢？研究人员们设计了一种多肽，它能够与p53结合，防止它和FOXO4蛋白相遇。但与此同时，它却不会影响p53蛋白的功能。因此，这种多肽有望能让衰老细胞中的p53执行正常功能，促使衰老细胞凋亡。

在体外实验中，科学家们的假设得到了验证。他们往培养皿中加入了这种多肽，并发现FOXO4与p53的结合果然得到了抑制，而衰老细胞也开始凋亡。更重要的是，它并不影响健康细胞。

“FOXO4在非衰老细胞中几乎不表达，” de Keizer教授说：“因此这个多肽只会引起衰老细胞的死亡。”

在体外实验得到成功后，科学家们开展了小鼠体内实验。他们选择了一批早衰的突变小鼠，并将这种多肽注射入它们体内。在一般的情况下，这些突变小鼠会在出生后几个月内就展现出衰老的症状。它们会开始掉毛，肾脏功能开始下降，运动也变得迟缓。然而在注射入这种多肽后，奇迹发生了。

仅仅过了10天，这些小鼠身上原本稀疏的毛发就开始增多。大约3周后，小鼠的运动能力开始改善，它们的运动距离几乎是对照组的两倍。此外，通过生物标志物的分析，研究人员确认小鼠肾脏的损伤也得到了逆转。

更关键的是，这种多肽在正常的小鼠中也能起到抗衰老的效果。研究人员寻找了一批正常衰老的小鼠，并为它们提供了这种多肽。同样，它们的毛发状况与肾脏功能得到了显著提高。此外，它们也对外界展现出了更高的探索兴趣，暗示它们的精力得到了提高。

“我们做了一项长达10个月的实验，并每周为小鼠注射3次多肽。我们没有看到任何明显的副作用。” de Keizer教授认为这种方法的安全性有保障。

“这绝对是个里程碑式的突破，”加拿大蒙特利尔大学的分子生物学家Francis Rodier教授说道：“这是首次有人证明，你能消除衰老细胞，但不引起任何明显的副作用。”

在取得的巨大突破面前，de Keizer教授依然保持着谨慎。他认为在启动人类临床试验前，还需要更多的研究，以确保它的绝对安全。但他认为，抗衰老领域的前途一片光明：“抗衰老研究的未来有三大方向，预防细胞损伤和衰老，安全地清除衰老细胞，以及激活干细胞。无论采取哪一种 方法，我们都希望能增强组织的再生。”

也许，我们这一代人将在这些药物的作用下，寿命得到大幅的延长。人类离长生不老药，从未如此接近。

参考资料：

[1] Molecule kills elderly cells, reduces signs of aging in mice

[2] Peptide targeting senescent cells restores stamina, fur, and kidney function in old mice

[3] Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging